Мед2000.ру = 350 тысяч читателей ежемесячно  

	Андрология	Гинекология	Интимная хирургия	Проктология	Психотерапия	Анализы
	ЛОР	Фотоэпиляция	Трихология (волосы)	Дерматология	Гастроэнтерология	Мезотерапия
	Урология	Косметология	Половые инфекции	Эндоскопия	Эндокринология	Флебология

Генетические аспекты миомы матки

Различия экспрессии генов в ткани нормального миометрия и миомы матки во время пролиферативной фазы менструального цикла

 H.Wang, M.Mahadevappa, K.Yamamoto et al.

Fertility and Sterility, Vol 80, No 2, 2003, pp 266-276

            Цель исследования: изучить особенности экспрессии генов при миоме матки при помощи олигонуклеотидного микроматричного гибдридизационного анализа.

            Дизайн исследования: ретроспективное исследование образцов ткани, полученных в рандомизированном проспективном клиническом исследовании.

            Пациенты: 7 пациенток с миомой матки, подвергнувшиеся операции во время пролиферативной фазы менструального цикла

            Методы исследования: изучали состав РНК, выделенной из ткани лейомиомы и нормального миометрия, содержащей 6800 генов, с помощью олигонуклеотидных микроматриц. Для оценки экспрессии опухолеспецифичных генов использовали полуколичественную ПЦР с обратной транскриптазой и имммуногистохимический анализ.

            Результаты: Сравнение экспрессии генов в каждой паре образцов (лейомиома/нормальный миометрий) выявило 68 генов, чья экспрессия значительно различалась в норме и патологии, из них экспрессия 23 генов была повышена, а 45 – снижена в ткани лейомиомы по сравнению с нормальным миометрием.

            Заключение: Обнаруженные различия в экспрессии генов в ткани нормального миометрия и миомы матки позволяют выявить гены, вовлеченные в туморогенез лейомиомы.

            Обсуждение

            Существует как минимум 2 различных этапа развития миомы матки: трансформация нормальных миоцитов в аномальные, и их рост в клинически видимую миому за счет клональной экспансии. Было предположено, что неопластическая трансформация миометрия в лейомиому включает в себя соматические мутации нормального миометрия и сложные взаимодействия половых стероидов, рецепторов к ним, местных факторов роста и продуктов экстрацеллюлярного матрикса.

            Различия в экспрессии генов факторов роста и эстрогеновых рецепторов в ткани лейомиомы и миометрия

            Уровни мРНК, кодирующей инсулиноподобный фактор роста-2 (ИФР2) и эстрогеновые рецепторы, повышен в ткани миомы. Высокая экспрессия ИФР и рецепторов ИФР в лейомиоме позволяет предположить, что ИФР может оказывать аутокринное влияние на опухоль. Повышенное содержание мРНК эстрогеновых рецепторов может свидетельствовать о повышенной чувствительности опухолевой ткани к эстрогенам, играющим центральную роль в регуляции роста гладкомышечных клеток матки. Напротив, экспрессия мРНК гепарин-связывающего эпителиального ростового фактора (ГСЭФР) в ткани миомы в 8 раз снижена. ГСЭФР - член семейства ростовых факторов, включающего ЭФР, фактор роста опухоли-альфа, амфирегулин, эпирегулин. ГСЭФР проявляет митогенную активность в гладкомышечных клетках и фибробластах.  И лейомиома и миометрий способны синтезировать ГСЭФР, но уровень его мРНК снижается в процессе трансформации миометрия в лейомиому.

            Различная экспрессия генов белков экстрацеллюлярного матрикса в ткани лейомиомы и нормального миометрия

Предыдущие исследования выявили, что ткань лейомиомы содержит на 50% больше коллагена, чем соседний миометрий с повышенным отношением коллагена типа 1 / к коллагену типа 3. В настоящем исследовании выявлена повышенная экспрессия генов, кодирующих белки экстрацеллюлярного матрикса, включая два гена синтеза коллагена, экстрацеллюлярный протеин S1-5 и ген глобина. Уровень мРНК генов коллагена 1 и 3 типов повышен в ткани лейомиомы в 2 раза. Это позволяет предположить задействованность других механизмов образования миомы, кроме повышения митотической активности.

Интересно отметить, что экспрессия мРНК экстрацеллюлярного протеина в ткани миомы значительно снижена (в 5 раз) по сравнению с нормальным миометрием. Последовательность аминокислот в S1-5 протеине показала высокое сходство с ЭФР-подобным доменом некоторых описанных ранее белков (фактор роста опухоли-В1-связывающий протеин, фибулин, фибриллин, нидоген). Интересно, что все эти белки секретируются в межклеточное пространство или связываются с плазматической мембраной, где они взаимодействуют с другими протеинами.

Giltay et al обнаружили, что S1-5 протеин стимулирует синтез ДНК в фибробластах аутокринным и паракринным путем и является, возможно, внеклеточным фактором, вовлеченным в пролиферацию опухолевых клеток. Низкий уровень мРНК S1-5 протеина обнаружен в быстро пролиферирующих клетках и наоборот - высокий уровень в клетках с остановившимся ростом, т.е. экспрессия S1-5 протеина обратно пропорциональна репликации нормальных клеток. Повышенная экспрессия генов коллагена и сниженная экспрессия экстрацеллюлярного протеина S1-5 в лейомиоме показывает, что нарушение компонентов внеклеточного матрикса может играть роль в опухолевом генезе и разрастании миомы матки.

Различная экспрессия генов сигнальной трансдукции, факторов транскрипции, метаболизма, простагландин-связанных генов в ткани лейомиомы и миометрия.

Экспрессия генов сигнальных молекул, МАРККК5 и МАР-киназы снижена, так же как фактор активации транскрипции NF-ИЛ-6-бета (в 9 раз). Предыдущие исследования показали, что эстрогены могут подавлять экспрессию гена этого фактора. Наше исследование также выявило изменение экспрессии в ткани лейомиомы генов метаболизма, таких как ALDH1, ADH1, тимидилат-синтетазы. Posch et al предположили, что гены ADH и ALDH могут быть связаны с синтезом ретиноевой кислоты во время развития позвоночного столба. Основной эффект ретиноевой кислоты – рост и дифференцировка – сходен с таковым стероидных гормонов и требует связывания с внутриклеточным рецептором. Наблюдается блокирование синтеза ретиноевой кислоты в пролиферирующих клетках миомы in vivo. Наши данные с микроматрицами отмечают, что снижение уровня экспрессии генов ADH1 и ALDH1 может влиять на продукцию ретиноевой кислоты в ткани лейомиомы.

Рост лейомиомы напрямую связан с гормональным статусом. Ткань лейомиомы богата эстрогенами, которые могут образовываться in situ  под влиянием ароматазы. Поскольку уровень эстрогенов и эстрогеновых рецепторов в ткани лейомиомы выше, чем в нормальном миометрии во время пролиферативной, но не секреторной фазы, мы использовали для исследования образцы, взятые именно во время пролиферативной фазы.

В недавнем исследовании Tsibris et al сравнивались ткани лейомиомы и нормального миометрия, взятые у 9 женщин, и было обнаружено 78 генов со сниженной экспрессией и 67 – с повышенной  из 145 исследованных. Различные колебания экспрессии одних и тех  же генов могут объясняться тем, что образцы брали и в фолликулиновую и в секреторную фазы цикла, в то время как в нашем исследовании изучались только образцы, взятые в фолликулиновую фазу. Кроме того сильно различалась этническая принадлежность пациенток в наших исследованиях:  в том 60% были афроамериканки, а в нашем 6 из 7 пациенток – жительницы северной Европы.

Первые данные метода микроматричного гибридизационного анализа могут помочь улучшить понимание генетической предрасположенности к развитию доброкачественных опухолей, а обнаруженные различия экспрессии специфических генов открывают новые возможности фармакологической коррекции и генной терапии и профилактики опухолевого роста.

Перевод Малярской М.М.