Мед2000.ру = 350 тысяч читателей ежемесячно  

	Андрология	Гинекология	Интимная хирургия	Проктология	Психотерапия	Анализы
	ЛОР	Фотоэпиляция	Трихология (волосы)	Дерматология	Гастроэнтерология	Мезотерапия
	Урология	Косметология	Половые инфекции	Эндоскопия	Эндокринология	Флебология

Подборка тезисов на тему «Генетические аспекты остеопороза в Постменопаузе»

Взаимодействия между геном рецептора к витамину Д и геном эстрогенового рецептора альфа и предрасположенность к переломам позвоночника

Coir E.M., Uitterlinden A.G., Meurs J.B.J. et al.

Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.

Цель исследования: Полиморфизм рецептора к витамину Д (РДВ) и к эстрогенам (ЭР-альфа) сочетается с минеральной плотностью костной ткани (МПК) и повышенным риском переломов позвонков. Анализировали взаимосвязь этого полиморфима и предрасположенности к остеопорозным переломам у женщин в постменопаузе.

Методы исследования: В исследование были включены 1062 женщины в возрасте от 55 лет. Определялись гаплотипы Bsml, Apal, TaqlRFLPs на 3’-конце гена РДВ и гаплотипы PvuII, XbaIRFLPs в первом интроне гена ЭР-альфа. Идентифицированы три гаплотипа РДВ (1, 2 и 3) и три гаплотипа ЭР-альфа (1, 2 и 3).

Результаты: Гаплотип 1 ЭР-альфа продемонстрировал дозозависимую отрицательную взаимосвязь с МПК поясничного отдела позвоночника, выражающуюся в снижении МПК на 0,1SD  с каждой копией гаплотипа 1 ЭР-альфа. Изучение взаимодействия генов ЭР-альфа и РДВ показало, что только у женщин, гомозиготных по гаплотипу 1 РДВ, имеется дозозависимое влияние гаплотипа 1 ЭР-альфа. В подгруппе из 634 женщин были доступны данные о переломах. В этой подгруппе гаплотип 1 ЭР-альфа имел дозозависимую взаимосвязь с повышенным риском перелома позвонков (р < 0,001). Этот риск не зависел от МПК и не относился к переломам другой локализации. Риск переломов не зависел от генотипа ЭР-альфа у неносителей и гетерозиготных носителей гаплотипа 1 РДВ. У гомозигот по гаплотипу 1 РДВ риск переломов составлял 2,5 для гетерозигот и 10,3 для гомозиготных носителей гаплотипа 1 ЭР-альфа (р=0,005).

Заключение: Взаимодействия между полиморфными формами генов ЭР-альфа и РДВ приводят резкому повышению риска остеопорозных переломов позвонков у женщин, независимых от МПК.

Высокая плотность костной ткани, вызванная мутацией протеина 5 ЛПНП-рецептора.

Boyden L.M., Mao J., Belsky J. et al.

N. Engl. J. Med, 2002, May 16, 346 (20): 1513-21.

Остеопороз является значительной медицинской проблемой, причины которой до конца не известны. Мутации протеина 5 рецептора к ЛПНП, приводящие к потере его функции как части сигнального пути Wnt, могут являться одной из причин остеопороза.

Методы исследования: Мы осуществляли генетический и биохимический анализ родственников с аутосомно-доминантным синдромом, характеризующимся высокой МПК, широкой нижней челюстью и твердым небом.

Результаты: Генетический анализ выявил связь этого синдрома с локусом хромосомы 11q12-13, содержащим ген протеина 5 рецептора к ЛПНП. Родственники, страдающие этим синдромом, имели мутации в этом гене, с замещением глицина в кодоне 171 на валин.  Эта мутация отсутствовала в контрльной группе. У больных маркеры  резорбции костной ткани были в норме, а маркеры остеоформации, такие как остеокальцин, были значительно повышены. Уровень фибронектина, известной мишени сигнального пути Wnt, был также повышен. Исследования in vitro показали, что нормальное блокирование пути Wnt другим протеином, Dickkopf-1 (Dkk-1) нарушалось в присутствии мутантной формы протеина 5 рецептора к ЛПНП.

Заключение: мутация в 171 кодоне протеина 5 рецептора к ЛПНП вызывает повышение МПК с утолщением твердого неба и нижней челюсти, путем нарушения функционирования нормальных агонистов пути Wnt. Эти находки демонстрируют значение нарушенной функции протеина 5 рецептора к ЛПНП в повышении МПК и указывают на Dkk как на возможную мишень при профилактике или лечении остеопороза.

Взаимосвязь между аллельным полиморфизмом гена метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (С677Т) и снижением риска остеопорозных переломов. Исследование случай-контроль в популяции датских женщин в постменопаузе

Jorgensen H.L., Madsen J.S., Madsen B. Et al.

Calcif Tissue Int, 2002, Nov 71 (5): 386-92.

Несколько исследований показали значимость генетического компонента в развитии остеопороза. В одном из последних изучали в качестве одного из отвечающих генов ген С677Т, кодирующий синтез метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (МТГФР), мутация которого приводит к синтезу термолабильной формы фермента. Целью настоящего исследования было определить влияние этой мутации на МПК и риск переломов бедра и нижней трети предплечья в исследовании случай-контроль. 74 женщины с переломом в нижней трети предплечья, 41 женщина с переломом бедра и 207 женщин контрольной группы были включены в исследование. Всем определяли МПК дистального отдела предплечья с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Генотипы С667Т определялись методом ПЦР. Только 2 из 21 женщины с генотипом ТТ имели переломы – в сравнении с 46 из 142 с генотипом СТ и 67 из 159 с генотипом СС (р=0,007). Риск развития переломов у гомозигот по аллелю С по сравнению с гомозиготами по аллелю Т составил для нижней трети предплечья 3,93 (р=0,02), шейки бедра 6,99 (р=0,02), в целом риск переломов 4,33 (р=0,002). В настоящем исследовании генотипы С667Т не были связаны с МПК в нижней трети предплечья, однако у гомозигот СС был значительно повышен риск переломов.

Ассоциация между генотипом ТФРбета-1 и терапевтическим ответом на активный витамин Д у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Yamada Y., Harada A., Hosoi T. Et al

J Bone Miner Res, 2000, Mar; 15(3): 415-20.

ТНФ-бета – важный регулятор костного метаболизма, его эффекты переплетаются с эффектами эстрогенов и витамина Д. Т-С полморфизм в экзоне 1 гена ТФР-бета1, приводящий к замене пролина на лейцин, влияет на МПК. Однако неизвестно, влияет ли этот полиморфизм на эффективность лечения активным витамином Д или ЗГТ у женщин с остеопорозом. Изменения МПК в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) сравнивали у женщин с разными генотипами ТФР-бета-1. В исследование были включены 363 японские женщины в постменопаузе, которых разделили на три подгруппы: контрольная группа без лечения (n=130), группа с лечением активным витамином Д (n=117) и группа с ЗГТ (n=116). Генотип ТФР-бета-1 определяли с помощью аллелеспецифичной ПЦР. В контрольной группе уровень потери костной ткани снижался параллельно с уменьшением аллеля Т и увеличением аллеля С, со статистической достоверной разницей между гомозиготами ТТ и СС. Положительный ответ МПК L2-L4 на ЗГТ повышался параллельно с повышением аллеля С, хотя разница между генотипами не была статистически достоверна. Женщины с генотипом СС отвечали на лечение активным витамином Д повышением МПК L2-L4 на 1,6% в год, а у женщин с генотипами ТС и ТТ МПК изменялась так же, как в контрольной группе. Эти результаты позволяют предположить, что генотип ТФР-бета-1 связан как со скоростью потери костной массы, так и с ответом на лечение активным витамином Д.

Полиморфизм кодона 325 гена ЭР-альфа и МПК у женщин в постменопаузе

Jurada S., Marc J., Prezelj J. et al.

J. Steroid Biochem Mol Biol, 2001, Jul, 78 (1): 15-20.

Ген ЭР-альфа является одним из генов, вовлеченных в развитие остеопороза. До сих пор продолжает изучаться корреляция между тремя полиморфизмами гена ЭР (PvuII, XbaI, BSTUI) и МПК. Результаты этих исследований противоречивы. Т.о. целью нашего исследования являлся поиск новых, пока еще неизвестных и возможно более информативных полиморфизмов гена ЭР-альфа. Для определения мутаций изучалась вся область гена ЭР-альфа. В группу исследования были включены 85 женщин в поздней постменопаузе. Все 8 экзонов были амплифицированы в ПЦР и проанализированы на предмет поиска полиморфизмов. Мутации подтверждались методом прямого сиквенса ДНК. Были обнаружены две «молчащие» мутации в кодонах 87 и 325 гена ЭР-альфа. Мутация в кодоне 87 экзона 1 (замена GCG на GCC) была описана ранее как полиморфизм BstUI. Мутация в кодоне 325 (замена ССС на ССG), локализованная в экзоне 4, до сих пор не изучалась в корреляции с МПК. Основываясь на распределении генотипов СС:CG:GG= 49,4 : 41,2 : 9,4, мы можем подтвердить существование генетического полиморфизма в кодоне 325 нашей популяции женщин в постменопаузе. Средняя МПК шейки бедра, но не поясничных позвонков, была значительно ниже (р=0,029) у гомозигот GG по сравнению с гомозиготами СС. Наши результаты позволяют предположить, что полиморфизм кодона 325 гена ЭР-альфа может быть одним  из факторов, связанных со снижением МПК шейки бедра.

Перевод Малярской М.М.